宜居度是文明6中衡量城市居民生活满意度的核心机制，直接影响人口增长速度和各类资源产出效率。其计算基础遵循每2人口消耗1点宜居度的规则，即前2人口不消耗宜居度，从第3人口开始每增加2人口需1点宜居度支撑。例如5人口城市需2点宜居度，7人口需3点，依此类推。首都因自带宫殿建筑额外获得1点宜居度加成。该数值会因战争厌战情绪、财政破产等因素出现负向修正，需通过奢侈品、娱乐设施等手段维持正值。
奢侈品资源是早期提升宜居度的主要途径，每种奢侈品（如烟草、葡萄酒）的首个副本可为4座宜居度最低的城市各提供1点加成，阿兹特克文明例外可覆盖6座城市。需注意同类奢侈品的重复获取不会叠加效果，但可通过交易换取其他种类奢侈品。娱乐中心及其附属建筑（竞技场、动物园等）提供区域性加成，基础娱乐中心为所在城市+1宜居度，后续建筑如动物园能为6格范围内城市各+1点。罗马斗兽场等特定奇观可提供3-6格的广域宜居度加成。
人口与住房的平衡关系密切影响宜居度稳定性。当城市住房容量低于当前人口数时，人口增长会停滞并加剧宜居度压力。提升住房需建造粮仓、下水道等基础设施，或利用淡水资源、社区区域扩展容量。部分自然奇观（如火山口湖）和伟人能力（如简·德鲁的+3宜居度技能）能提供突发性增益。宗教信条中的河神（圣地临河+1宜居度）和禅修（拥有2个特色区域城市+1）也是可持续的补充手段。
中后期需重点关注政策卡与城邦协同效应。古典共和政体为每个拥有区域的城市+1宜居度，新政政策对3个区域的城市+2宜居度。成为桑给巴尔宗主国可获得肉桂和丁香两种特殊奢侈品（各+6宜居度），布宜诺斯艾利斯则使加成资源额外+1宜居度。同时需避免长期战争导致的厌战情绪积累，每回合交战双方会相互增加50点厌战值，过高时将大幅降低宜居度。
